30
May
PENINGKATAN TEKANAN OSMOTIK KOLOID KAPILER GLOMERULUS MENURUNKAN LAJU FILTRASI GLOMERULUS
Gambar 27-5. Peningkatan tekanan osmotik koloid pada plasma yang mengalir melalui kapiler glomerulus. Dalam keadaan normal, sekitar seperlima cairan dalam kapiler glomerulus difiltrasi ke dalam kapsula Bowman, sehingga menyebabkan konsentrasi protein plasma yang tidak terfiltrasi menjadi meningkat. Peningkatan fraksi filtrasi (laju filtrasi glomerulus/aliran plasma ginjal) meningkatkan kecepatan kenaikan tekanan osmotik koloid plasma sepanjang kapiler glomerulus; penurunan fraksi filtrasi memberikan efek yang berlawanan.
Ketika darah mengalir dari arteriola aferen melalui kapiler glomerulus menuju arteriola eferen, konsentrasi protein plasma meningkat sekitar 20% (Gambar 27-5). Alasan peningkatan ini adalah karena sekitar seperlima cairan dalam kapiler difiltrasi ke dalam kapsula Bowman, sehingga protein plasma glomerulus yang tidak difiltrasi menjadi lebih terkonsentrasi. Dengan asumsi bahwa tekanan osmotik koloid normal plasma yang memasuki kapiler glomerulus adalah 28 mmHg, nilai ini biasanya meningkat menjadi sekitar 36 mmHg ketika darah mencapai ujung eferen kapiler. Oleh karena itu, tekanan osmotik koloid rata-rata protein plasma dalam kapiler glomerulus berada di antara 28 dan 36 mmHg, yaitu sekitar 32 mmHg.
Dua faktor yang memengaruhi tekanan osmotik koloid kapiler glomerulus adalah: (1) tekanan osmotik koloid plasma arteri; dan (2) fraksi plasma yang difiltrasi oleh kapiler glomerulus (fraksi filtrasi). Peningkatan tekanan osmotik koloid plasma arteri meningkatkan tekanan osmotik koloid kapiler glomerulus, yang selanjutnya cenderung menurunkan GFR.
Peningkatan fraksi filtrasi juga menyebabkan konsentrasi protein plasma meningkat dan menaikkan tekanan osmotik koloid glomerulus (lihat Gambar 27-5). Karena fraksi filtrasi didefinisikan sebagai GFR dibagi aliran plasma ginjal, fraksi filtrasi dapat meningkat dengan menaikkan GFR atau menurunkan aliran plasma ginjal.
Sebagai contoh, penurunan aliran plasma ginjal tanpa perubahan awal pada GFR akan cenderung meningkatkan fraksi filtrasi, yang kemudian meningkatkan tekanan osmotik koloid kapiler glomerulus dan cenderung menurunkan GFR. Oleh karena itu, perubahan aliran darah ginjal dapat memengaruhi GFR secara independen dari perubahan tekanan hidrostatik glomerulus.
Dengan meningkatnya aliran darah ginjal, fraksi plasma yang mula-mula difiltrasi dari kapiler glomerulus menjadi lebih rendah, sehingga peningkatan tekanan osmotik koloid kapiler glomerulus berlangsung lebih lambat dan efek penghambatannya terhadap GFR menjadi lebih kecil. Akibatnya, bahkan ketika tekanan hidrostatik glomerulus tetap konstan, laju aliran darah yang lebih besar ke glomerulus cenderung meningkatkan GFR, sedangkan laju aliran darah yang lebih rendah ke glomerulus cenderung menurunkan GFR.
PENINGKATAN TEKANAN HIDROSTATIK KAPILER GLOMERULUS MENINGKATKAN LAJU FILTRASI GLOMERULUS
Tekanan hidrostatik kapiler glomerulus diperkirakan sekitar 60 mmHg dalam kondisi normal. Perubahan tekanan hidrostatik glomerulus merupakan mekanisme utama pengaturan fisiologis GFR. Peningkatan tekanan hidrostatik glomerulus meningkatkan GFR, sedangkan penurunannya mengurangi GFR.
Tekanan hidrostatik glomerulus ditentukan oleh tiga variabel yang masing-masing berada di bawah kendali fisiologis: (1) tekanan arteri; (2) resistensi arteriola aferen; dan (3) resistensi arteriola eferen.
Peningkatan tekanan arteri cenderung meningkatkan tekanan hidrostatik glomerulus dan, oleh karena itu, meningkatkan GFR. Namun, sebagaimana akan dibahas kemudian, efek ini diredam oleh mekanisme autoregulasi yang mempertahankan tekanan glomerulus relatif konstan ketika tekanan arteri berfluktuasi.
Peningkatan resistensi arteriola aferen menurunkan tekanan hidrostatik glomerulus dan menurunkan GFR (Gambar 27-6). Sebaliknya, dilatasi arteriola aferen meningkatkan tekanan hidrostatik glomerulus dan GFR.
Konstriksi arteriola eferen meningkatkan resistensi terhadap aliran keluar dari kapiler glomerulus. Mekanisme ini meningkatkan tekanan hidrostatik glomerulus dan, selama peningkatan resistensi eferen tidak terlalu menurunkan aliran darah ginjal, GFR akan sedikit meningkat (lihat Gambar 27-6). Namun, karena konstriksi arteriola eferen juga menurunkan aliran darah ginjal, fraksi filtrasi dan tekanan osmotik koloid glomerulus meningkat seiring meningkatnya resistensi arteriola eferen. Oleh karena itu, jika konstriksi arteriola eferen sangat berat (lebih dari sekitar tiga kali peningkatan resistensi arteriola eferen), peningkatan tekanan osmotik koloid akan melebihi peningkatan tekanan hidrostatik kapiler glomerulus yang disebabkan oleh konstriksi arteriola eferen. Bila keadaan ini terjadi, gaya neto untuk filtrasi justru menurun sehingga menyebabkan penurunan GFR.
Dengan demikian, konstriksi arteriola eferen memiliki efek bifasik terhadap GFR (Gambar 27-7). Pada tingkat konstriksi sedang, terjadi sedikit peningkatan GFR, tetapi pada konstriksi berat terjadi penurunan GFR. Penyebab utama penurunan GFR pada akhirnya adalah sebagai berikut.
Ketika konstriksi eferen menjadi berat dan konsentrasi protein plasma meningkat, terjadi peningkatan nonlinier yang cepat pada tekanan osmotik koloid akibat efek Donnan; semakin tinggi konsentrasi protein, semakin cepat tekanan osmotik koloid meningkat karena interaksi ion yang terikat pada protein plasma, yang juga memberikan efek osmotik, sebagaimana dibahas dalam Bab 16.
Sebagai ringkasan, konstriksi arteriola aferen menurunkan GFR. Namun, efek konstriksi arteriola eferen bergantung pada derajat konstriksinya; konstriksi eferen ringan hingga sedang meningkatkan GFR, tetapi konstriksi eferen berat (lebih dari tiga kali peningkatan resistensi) cenderung menurunkan GFR.
Tabel 27-2 merangkum faktor-faktor yang dapat menurunkan GFR.
ALIRAN DARAH GINJAL
Pada pria dengan berat badan 70 kg, aliran darah gabungan melalui kedua ginjal sekitar 1100 ml/menit, atau sekitar 22% dari curah jantung. Mengingat bahwa kedua ginjal hanya membentuk sekitar 0,4% dari total berat badan, dapat dengan mudah dipahami bahwa ginjal menerima aliran darah yang sangat tinggi dibandingkan organ lainnya.
Seperti pada jaringan lain, aliran darah memasok nutrien ke ginjal dan mengeluarkan produk limbah. Namun, tingginya aliran darah ke ginjal jauh melebihi kebutuhan tersebut. Tujuan dari aliran tambahan ini adalah menyediakan plasma yang cukup untuk mendukung tingginya laju filtrasi glomerulus yang diperlukan guna mengatur volume cairan tubuh dan konsentrasi zat terlarut secara tepat. Sebagaimana dapat diperkirakan, mekanisme yang mengatur aliran darah ginjal berhubungan erat dengan pengendalian GFR dan fungsi ekskresi ginjal.
ALIRAN DARAH GINJAL DAN KONSUMSI OKSIGEN
Berdasarkan berat per gram jaringan, ginjal normalnya mengonsumsi oksigen dua kali lebih banyak dibandingkan otak, tetapi memiliki aliran darah hampir tujuh kali lebih besar daripada otak. Oleh karena itu, jumlah oksigen yang dihantarkan ke ginjal jauh melebihi kebutuhan metaboliknya, dan ekstraksi oksigen arteri-vena relatif rendah dibandingkan sebagian besar jaringan lainnya.
Sebagian besar oksigen yang dikonsumsi ginjal berkaitan dengan tingginya laju reabsorpsi aktif natrium oleh tubulus ginjal. Jika aliran darah ginjal dan GFR menurun sehingga natrium yang difiltrasi berkurang, maka natrium yang direabsorpsi juga berkurang dan konsumsi oksigen menurun. Oleh karena itu, konsumsi oksigen ginjal bervariasi sebanding dengan reabsorpsi natrium tubulus ginjal, yang pada gilirannya berkaitan erat dengan GFR dan laju natrium yang difiltrasi (Gambar 27-8). Jika filtrasi glomerulus berhenti sepenuhnya, reabsorpsi natrium ginjal juga berhenti dan konsumsi oksigen menurun hingga sekitar seperempat dari normal. Konsumsi oksigen yang tersisa ini mencerminkan kebutuhan metabolik dasar sel-sel ginjal.
FAKTOR PENENTU ALIRAN DARAH GINJAL
Aliran darah ginjal (renal blood flow, RBF) ditentukan oleh gradien tekanan melintasi vaskulatur ginjal (perbedaan antara tekanan hidrostatik arteri ginjal dan vena ginjal), dibagi dengan total resistensi vaskular ginjal:
RBF = (Tekanan arteri ginjal − Tekanan vena ginjal) / Total resistensi vaskular ginjal
Tekanan arteri ginjal kira-kira sama dengan tekanan arteri sistemik, sedangkan tekanan vena ginjal rata-rata sekitar 3 hingga 4 mmHg dalam sebagian besar kondisi. Seperti pada tempat tidur vaskular lainnya, total resistensi vaskular ginjal ditentukan oleh jumlah resistensi pada masing-masing segmen vaskular, termasuk arteri, arteriola, kapiler, dan vena (Tabel 27-3).
Sebagian besar resistensi vaskular ginjal berada pada tiga segmen utama, yaitu arteri interlobular, arteriola aferen, dan arteriola eferen. Resistensi pembuluh-pembuluh ini dikendalikan oleh sistem saraf simpatis, berbagai hormon, dan mekanisme pengendalian lokal intrinsik ginjal, sebagaimana akan dibahas kemudian. Peningkatan resistensi pada salah satu segmen vaskular ginjal cenderung menurunkan aliran darah ginjal, sedangkan penurunan resistensi vaskular meningkatkan aliran darah ginjal apabila tekanan arteri ginjal dan vena ginjal tetap konstan.
Meskipun perubahan tekanan arteri memiliki pengaruh tertentu terhadap aliran darah ginjal, ginjal memiliki mekanisme yang efektif untuk mempertahankan aliran darah ginjal dan GFR relatif konstan pada rentang tekanan arteri antara 80 hingga 170 mmHg, suatu proses yang disebut autoregulasi. Kemampuan autoregulasi ini terjadi melalui mekanisme yang bersifat intrinsik pada ginjal, sebagaimana akan dibahas kemudian dalam bab ini.
ALIRAN DARAH PADA VASA REKTA MEDULA GINJAL RENDAH DIBANDINGKAN ALIRAN DI KORTEKS GINJAL
Bagian luar ginjal, yaitu korteks ginjal, menerima sebagian besar aliran darah ginjal. Aliran darah ke medula ginjal hanya mencakup sekitar 1% hingga 2% dari total aliran darah ginjal. Aliran ke medula ginjal disuplai oleh bagian khusus dari sistem kapiler peritubular yang disebut vasa rekta. Pembuluh ini turun ke dalam medula sejajar dengan lengkung Henle, kemudian berbalik arah mengikuti lengkung Henle dan kembali ke korteks sebelum bermuara ke sistem vena. Sebagaimana dibahas dalam Bab 29, vasa rekta berperan penting dalam memungkinkan ginjal membentuk urin yang pekat.
PENGENDALIAN FISIOLOGIS FILTRASI GLOMERULUS DAN ALIRAN DARAH GINJAL
Faktor penentu GFR yang paling bervariasi dan paling banyak berada di bawah pengendalian fisiologis adalah tekanan hidrostatik glomerulus. Variabel ini dipengaruhi oleh sistem saraf simpatis, hormon, autakoid (zat vasoaktif yang dilepaskan di ginjal dan bekerja secara lokal), serta mekanisme umpan balik lain yang bersifat intrinsik pada ginjal.
AKTIVASI KUAT SISTEM SARAF SIMPATIS MENURUNKAN LAJU FILTRASI GLOMERULUS
Hampir seluruh pembuluh darah ginjal, termasuk arteriola aferen dan eferen, dipersarafi secara padat oleh serabut saraf simpatis. Aktivasi kuat saraf simpatis ginjal dapat menyebabkan konstriksi arteriola ginjal dan menurunkan aliran darah ginjal serta GFR. Stimulasi simpatis yang sedang atau ringan hanya memiliki sedikit pengaruh terhadap aliran darah ginjal dan GFR.
Sebagai contoh, aktivasi refleks sistem saraf simpatis akibat penurunan sedang tekanan pada baroreseptor sinus karotis atau reseptor kardiopulmoner hanya memiliki sedikit pengaruh terhadap aliran darah ginjal maupun GFR. Namun, sebagaimana dibahas dalam Bab 28, bahkan peningkatan ringan aktivitas simpatis ginjal dapat merangsang pelepasan renin dan meningkatkan reabsorpsi tubulus ginjal, sehingga menyebabkan penurunan ekskresi natrium dan air.
Saraf simpatis ginjal tampaknya paling penting dalam menurunkan GFR selama gangguan akut berat yang berlangsung beberapa menit hingga beberapa jam, seperti yang terjadi pada reaksi pertahanan, iskemia otak, atau perdarahan berat.
PENGENDALIAN SIRKULASI GINJAL OLEH HORMON DAN AUTAKOID
Beberapa hormon dan autakoid dapat memengaruhi GFR dan aliran darah ginjal, sebagaimana dirangkum dalam Tabel 27-4.
Norepinefrin, Epinefrin, dan Endotelin Menyebabkan Konstriksi Pembuluh Darah Ginjal dan Menurunkan Laju Filtrasi Glomerulus
Hormon yang menyebabkan konstriksi arteriola aferen dan eferen sehingga menurunkan GFR dan aliran darah ginjal meliputi norepinefrin dan epinefrin yang dilepaskan dari medula adrenal. Secara umum, kadar hormon-hormon ini dalam darah berjalan sejajar dengan aktivitas sistem saraf simpatis; oleh karena itu, norepinefrin dan epinefrin hanya memiliki sedikit pengaruh terhadap hemodinamika ginjal kecuali pada kondisi yang disertai aktivasi kuat sistem saraf simpatis, seperti perdarahan berat.
Vasokonstriktor lainnya, yaitu endotelin, merupakan suatu peptida yang dapat dilepaskan oleh sel endotel vaskular ginjal yang mengalami kerusakan, maupun oleh jaringan lainnya. Peran fisiologis autakoid ini belum sepenuhnya dipahami. Namun, endotelin dapat berkontribusi terhadap hemostasis (meminimalkan kehilangan darah) ketika suatu pembuluh darah terputus sehingga menyebabkan kerusakan endotel dan pelepasan vasokonstriktor kuat ini.
Kadar endotelin plasma juga meningkat pada banyak keadaan penyakit yang berhubungan dengan cedera vaskular, seperti toksemia kehamilan, gagal ginjal akut, dan uremia kronis, serta dapat berkontribusi terhadap vasokonstriksi ginjal dan penurunan GFR pada beberapa kondisi patofisiologis tersebut.
Angiotensin II Secara Preferensial Menyebabkan Konstriksi Arteriola Eferen pada Sebagian Besar Kondisi Fisiologis
Angiotensin II merupakan vasokonstriktor ginjal yang sangat kuat dan dapat dianggap sebagai hormon sirkulasi maupun autakoid atau hormon parakrin yang diproduksi secara lokal karena dibentuk baik di ginjal maupun dalam sirkulasi sistemik. Reseptor angiotensin II terdapat pada hampir seluruh pembuluh darah ginjal. Namun, pembuluh darah preglomerulus, terutama arteriola aferen, tampaknya relatif terlindungi dari konstriksi yang dimediasi angiotensin II pada sebagian besar kondisi fisiologis yang disertai aktivasi sistem renin-angiotensin, seperti pada diet rendah natrium atau penurunan tekanan perfusi ginjal akibat stenosis arteri renalis. Perlindungan ini terjadi karena pelepasan vasodilator, terutama nitrit oksida dan prostaglandin, yang melawan efek vasokonstriktor angiotensin II pada pembuluh darah tersebut.
Sebaliknya, arteriola eferen sangat sensitif terhadap angiotensin II. Karena angiotensin II secara preferensial menyebabkan konstriksi arteriola eferen pada sebagian besar kondisi fisiologis, peningkatan kadar angiotensin II meningkatkan tekanan hidrostatik glomerulus sekaligus menurunkan aliran darah ginjal.
Perlu diingat bahwa peningkatan pembentukan angiotensin II biasanya terjadi pada keadaan yang disertai penurunan tekanan arteri atau deplesi volume, yang cenderung menurunkan GFR. Dalam keadaan tersebut, peningkatan kadar angiotensin II melalui konstriksi arteriola eferen membantu mencegah penurunan tekanan hidrostatik glomerulus dan GFR. Namun pada saat yang sama, penurunan aliran darah ginjal akibat konstriksi arteriola eferen menyebabkan berkurangnya aliran melalui kapiler peritubular, yang selanjutnya meningkatkan reabsorpsi natrium dan air, sebagaimana dibahas dalam Bab 28.
Dengan demikian, peningkatan kadar angiotensin II yang terjadi pada diet rendah natrium atau deplesi volume membantu mempertahankan GFR dan ekskresi normal produk limbah metabolik, seperti urea dan kreatinin, yang ekskresinya bergantung pada filtrasi glomerulus. Pada saat yang sama, konstriksi arteriola eferen yang diinduksi oleh angiotensin II meningkatkan reabsorpsi natrium dan air di tubulus, yang membantu memulihkan volume darah dan tekanan darah. Efek angiotensin II dalam membantu autoregulasi GFR akan dibahas lebih rinci kemudian dalam bab ini.
Nitrit Oksida yang Berasal dari Endotel Menurunkan Resistensi Vaskular Ginjal dan Meningkatkan Laju Filtrasi Glomerulus
Salah satu autakoid yang menurunkan resistensi vaskular ginjal dan dilepaskan oleh endotel vaskular di seluruh tubuh adalah nitrit oksida yang berasal dari endotel. Tingkat produksi dasar nitrit oksida tampaknya penting untuk mempertahankan vasodilatasi ginjal serta ekskresi normal natrium dan air. Oleh karena itu, pemberian obat yang menghambat pembentukan nitrit oksida meningkatkan resistensi vaskular ginjal serta menurunkan GFR dan ekskresi natrium melalui urin, yang pada akhirnya menyebabkan hipertensi.
Pada sebagian pasien hipertensi atau pasien dengan aterosklerosis, kerusakan endotel vaskular dan gangguan produksi nitrit oksida dapat berkontribusi terhadap peningkatan vasokonstriksi ginjal dan peningkatan tekanan darah.
Prostaglandin dan Bradikinin Menurunkan Resistensi Vaskular Ginjal dan Cenderung Meningkatkan Laju Filtrasi Glomerulus
Prostaglandin (PGE? dan PGI?) serta bradikinin berfungsi sebagai hormon dan autakoid yang menyebabkan vasodilatasi, peningkatan aliran darah ginjal, dan peningkatan GFR. Zat-zat ini dibahas dalam Bab 17. Meskipun vasodilator ini tampaknya tidak memiliki peran utama dalam pengaturan aliran darah ginjal atau GFR pada kondisi normal, zat-zat tersebut dapat meredam efek vasokonstriktor saraf simpatis atau angiotensin II terhadap ginjal, terutama efeknya dalam menyebabkan konstriksi arteriola aferen.
Dengan melawan vasokonstriksi arteriola aferen, prostaglandin membantu mencegah penurunan berlebihan pada GFR dan aliran darah ginjal. Pada kondisi stres, seperti deplesi volume atau setelah pembedahan, pemberian obat antiinflamasi nonsteroid (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID), seperti aspirin, yang menghambat sintesis prostaglandin dapat menyebabkan penurunan GFR yang bermakna.
AUTOREGULASI LAJU FILTRASI GLOMERULUS DAN ALIRAN DARAH GINJAL
Mekanisme umpan balik yang bersifat intrinsik pada ginjal secara normal mempertahankan aliran darah ginjal dan GFR relatif konstan, meskipun terjadi perubahan tekanan darah arteri yang bermakna. Mekanisme ini tetap berfungsi pada ginjal yang diperdarahi secara artifisial setelah diangkat dari tubuh, tanpa bergantung pada pengaruh sistemik. Konstansi relatif GFR dan aliran darah ginjal ini disebut autoregulasi (Gambar 27-9).
Fungsi utama autoregulasi aliran darah pada sebagian besar jaringan selain ginjal adalah mempertahankan penghantaran oksigen dan nutrien pada tingkat normal serta membuang produk limbah metabolisme, meskipun terjadi perubahan tekanan arteri. Pada ginjal, aliran darah normal jauh lebih tinggi daripada yang diperlukan untuk fungsi-fungsi tersebut. Fungsi utama autoregulasi pada ginjal adalah mempertahankan GFR yang relatif konstan dan memungkinkan pengendalian ekskresi air serta zat terlarut oleh ginjal secara tepat.
GFR biasanya tetap relatif konstan meskipun terjadi fluktuasi tekanan arteri yang cukup besar selama aktivitas sehari-hari seseorang. Sebagai contoh, penurunan tekanan arteri hingga serendah 70 hingga 75 mmHg atau peningkatan hingga setinggi 160 hingga 180 mmHg biasanya mengubah GFR kurang dari 10%. Secara umum, aliran darah ginjal diautoregulasi secara paralel dengan GFR, tetapi dalam kondisi tertentu GFR diautoregulasi dengan lebih efisien.
Pentingnya Autoregulasi Laju Filtrasi Glomerulus dalam Mencegah Perubahan Ekstrem pada Ekskresi Ginjal
Meskipun mekanisme autoregulasi ginjal tidak sempurna, mekanisme tersebut mencegah perubahan besar pada GFR dan ekskresi air serta zat terlarut yang seharusnya terjadi akibat perubahan tekanan darah. Pentingnya autoregulasi secara kuantitatif dapat dipahami dengan mempertimbangkan besarnya filtrasi glomerulus, reabsorpsi tubulus, dan ekskresi ginjal, serta perubahan ekskresi ginjal yang akan terjadi tanpa adanya mekanisme autoregulasi.
Dalam keadaan normal, GFR sekitar 180 L/hari dan reabsorpsi tubulus sekitar 178,5 L/hari, sehingga tersisa 1,5 L/hari cairan yang diekskresikan dalam urin. Tanpa autoregulasi, peningkatan tekanan darah yang relatif kecil (dari 100 menjadi 125 mmHg) akan menyebabkan peningkatan GFR sebesar 25% yang serupa (dari sekitar 180 menjadi 225 L/hari). Jika reabsorpsi tubulus tetap konstan sebesar 178,5 L/hari, maka aliran urin akan meningkat menjadi 46,5 L/hari (selisih antara GFR dan reabsorpsi tubulus), yaitu peningkatan volume urin lebih dari 30 kali lipat. Karena volume plasma total hanya sekitar 3 liter, perubahan seperti ini akan dengan cepat menguras volume darah.
Dalam kenyataannya, perubahan tekanan arteri biasanya memiliki pengaruh yang jauh lebih kecil terhadap volume urin karena dua alasan: (1) autoregulasi ginjal mencegah perubahan besar GFR yang seharusnya terjadi; dan (2) terdapat mekanisme adaptif tambahan pada tubulus ginjal yang menyebabkan peningkatan laju reabsorpsi ketika GFR meningkat, suatu fenomena yang disebut keseimbangan glomerulotubular (glomerulotubular balance) (dibahas dalam Bab 28).
Bahkan dengan mekanisme pengendalian khusus ini, perubahan tekanan arteri tetap memiliki pengaruh yang bermakna terhadap ekskresi air dan natrium oleh ginjal. Efek ini disebut diuresis tekanan (pressure diuresis) atau natriuresis tekanan (pressure natriuresis), dan sangat penting dalam pengaturan volume cairan tubuh serta tekanan arteri, sebagaimana dibahas dalam Bab 19 dan 30.
UMPAN BALIK TUBULOGLOMERULAR DAN AUTOREGULASI LAJU FILTRASI GLOMERULUS
Ginjal memiliki mekanisme umpan balik khusus yang menghubungkan perubahan konsentrasi natrium klorida pada makula densa dengan pengendalian resistensi arteriola ginjal dan autoregulasi GFR. Umpan balik ini membantu memastikan penghantaran natrium klorida yang relatif konstan ke tubulus distal dan membantu mencegah fluktuasi ekskresi ginjal yang tidak semestinya terjadi.
Dalam banyak keadaan, mekanisme umpan balik ini mengautoregulasi aliran darah ginjal dan GFR secara paralel. Namun, karena mekanisme ini secara khusus ditujukan untuk menstabilkan penghantaran natrium klorida ke tubulus distal, terdapat keadaan ketika GFR diautoregulasi dengan mengorbankan perubahan aliran darah ginjal, sebagaimana akan dibahas kemudian. Dalam kasus lain, mekanisme ini bahkan dapat menyebabkan perubahan GFR sebagai respons terhadap perubahan primer reabsorpsi natrium klorida oleh tubulus ginjal.
Mekanisme umpan balik tubuloglomerular memiliki dua komponen yang bekerja bersama untuk mengendalikan GFR:
- Mekanisme umpan balik arteriola aferen.
- Mekanisme umpan balik arteriola eferen.
Mekanisme umpan balik ini bergantung pada susunan anatomi khusus dari kompleks jukstaglomerulus (Gambar 27-10).
Kompleks jukstaglomerulus terdiri atas sel makula densa pada bagian awal tubulus distal dan sel jukstaglomerulus pada dinding arteriola aferen dan eferen. Makula densa merupakan kelompok khusus sel epitel pada tubulus distal yang berhubungan sangat dekat dengan arteriola aferen dan eferen. Sel-sel makula densa mengandung aparatus Golgi yang tersusun sebagai organel sekretorik intraseluler yang mengarah ke arteriola, sehingga menunjukkan bahwa sel-sel ini mungkin mensekresikan suatu zat menuju arteriola.
Penurunan Natrium Klorida pada Makula Densa Menyebabkan Dilatasi Arteriola Aferen dan Peningkatan Pelepasan Renin
Sel makula densa mendeteksi perubahan penghantaran natrium klorida ke tubulus distal melalui sinyal yang belum sepenuhnya dipahami. Penelitian eksperimental menunjukkan bahwa penurunan GFR memperlambat laju aliran dalam lengkung Henle, sehingga meningkatkan persentase reabsorpsi ion natrium dan klorida yang dihantarkan ke bagian asenden lengkung Henle dan dengan demikian menurunkan konsentrasi natrium klorida pada sel makula densa.
Penurunan konsentrasi natrium klorida ini memulai sinyal dari makula densa yang menghasilkan dua efek (Gambar 27-11):
- Menurunkan resistensi terhadap aliran darah pada arteriola aferen, yang meningkatkan tekanan hidrostatik glomerulus dan membantu mengembalikan GFR ke arah normal.
- Meningkatkan pelepasan renin dari sel jukstaglomerulus pada arteriola aferen dan eferen, yang merupakan tempat penyimpanan utama renin.
Renin yang dilepaskan dari sel-sel tersebut kemudian berfungsi sebagai enzim yang meningkatkan pembentukan angiotensin I, yang selanjutnya diubah menjadi angiotensin II. Pada akhirnya, angiotensin II menyebabkan konstriksi arteriola eferen, sehingga meningkatkan tekanan hidrostatik glomerulus dan membantu mengembalikan GFR ke arah normal.
Kedua komponen mekanisme umpan balik tubuloglomerular ini, yang bekerja bersama melalui struktur anatomi khusus aparatus jukstaglomerulus, memberikan sinyal umpan balik kepada arteriola aferen dan eferen untuk autoregulasi GFR yang efisien selama perubahan tekanan arteri. Ketika kedua mekanisme ini berfungsi bersama, GFR hanya berubah beberapa persen saja, bahkan ketika tekanan arteri berfluktuasi besar dalam rentang 75 hingga 160 mmHg.
Hambatan Pembentukan Angiotensin II Semakin Menurunkan Laju Filtrasi Glomerulus Selama Hipoperfusi Ginjal
Sebagaimana telah dibahas sebelumnya, efek konstriksi angiotensin II yang lebih dominan pada arteriola eferen membantu mencegah penurunan berat tekanan hidrostatik glomerulus dan GFR ketika tekanan perfusi ginjal turun di bawah normal.
Pemberian obat yang menghambat pembentukan angiotensin II (penghambat enzim pengubah angiotensin/ACE inhibitor) atau yang menghambat kerja angiotensin II (antagonis reseptor angiotensin II) dapat menyebabkan penurunan GFR yang lebih besar daripada biasanya ketika tekanan arteri ginjal turun di bawah normal.
Oleh karena itu, salah satu komplikasi penting penggunaan obat-obatan ini pada pasien hipertensi akibat stenosis arteri renalis (sumbatan parsial arteri ginjal) adalah penurunan GFR yang berat yang dalam beberapa kasus dapat menyebabkan gagal ginjal akut.
Meskipun demikian, obat penghambat angiotensin II merupakan agen terapeutik penting pada banyak pasien dengan hipertensi, gagal jantung kongestif, dan kondisi lainnya, selama pasien dipantau untuk memastikan bahwa tidak terjadi penurunan GFR yang berat.
AUTOREGULASI MIOGENIK ALIRAN DARAH GINJAL DAN LAJU FILTRASI GLOMERULUS
Mekanisme lain yang berkontribusi dalam mempertahankan aliran darah ginjal dan GFR yang relatif konstan adalah kemampuan pembuluh darah individual untuk menahan peregangan ketika tekanan arteri meningkat, yang disebut mekanisme miogenik.
Penelitian pada pembuluh darah individual, terutama arteriola kecil di seluruh tubuh, menunjukkan bahwa pembuluh tersebut merespons peningkatan tegangan atau peregangan dinding dengan kontraksi otot polos vaskular. Peregangan dinding vaskular memungkinkan peningkatan pergerakan ion kalsium dari cairan ekstraseluler ke dalam sel, yang menyebabkan kontraksi melalui mekanisme yang dibahas dalam Bab 8.
Kontraksi ini mencegah peregangan berlebihan pembuluh darah dan pada saat yang sama, dengan meningkatkan resistensi vaskular, membantu mencegah peningkatan berlebihan aliran darah ginjal dan GFR ketika tekanan arteri meningkat.
Meskipun mekanisme miogenik kemungkinan bekerja pada sebagian besar arteriola di seluruh tubuh, beberapa ahli fisiologi mempertanyakan pentingnya mekanisme ini dalam autoregulasi aliran darah ginjal dan GFR karena mekanisme yang peka terhadap tekanan ini tidak memiliki cara untuk mendeteksi perubahan aliran darah ginjal atau GFR secara langsung.
Di sisi lain, mekanisme ini mungkin lebih penting dalam melindungi ginjal dari cedera akibat hipertensi. Sebagai respons terhadap peningkatan tekanan darah yang mendadak, respons konstriksi miogenik pada arteriola aferen terjadi dalam hitungan detik dan dengan demikian mengurangi transmisi peningkatan tekanan arteri ke kapiler glomerulus.
Asupan Protein Tinggi dan Hiperglikemia Meningkatkan Aliran Darah Ginjal dan Laju Filtrasi Glomerulus
Meskipun aliran darah ginjal dan GFR relatif stabil pada sebagian besar kondisi, terdapat keadaan tertentu ketika kedua variabel ini berubah secara bermakna. Sebagai contoh, asupan protein yang tinggi diketahui meningkatkan aliran darah ginjal dan GFR.
Pada diet tinggi protein jangka panjang, seperti yang mengandung banyak daging, peningkatan GFR dan aliran darah ginjal sebagian disebabkan oleh pertumbuhan ginjal. Namun, GFR dan aliran darah ginjal juga meningkat sebesar 20% hingga 30% dalam waktu 1 sampai 2 jam setelah seseorang mengonsumsi makanan tinggi protein.
Salah satu penjelasan yang mungkin untuk peningkatan GFR adalah sebagai berikut. Makanan tinggi protein melepaskan asam amino ke dalam darah, yang kemudian direabsorpsi di tubulus proksimal. Karena asam amino dan natrium direabsorpsi bersama melalui kotranspor di tubulus proksimal, peningkatan reabsorpsi asam amino juga merangsang reabsorpsi natrium.
Peningkatan reabsorpsi natrium ini menurunkan penghantaran natrium ke makula densa (lihat Gambar 27-12), yang memicu penurunan resistensi arteriola aferen melalui mekanisme umpan balik tubuloglomerular, sebagaimana telah dibahas sebelumnya. Penurunan resistensi arteriola aferen kemudian meningkatkan aliran darah ginjal dan GFR, sehingga ekskresi natrium dapat dipertahankan mendekati normal sambil meningkatkan ekskresi produk limbah metabolisme protein, seperti urea.
Mekanisme serupa juga dapat menjelaskan peningkatan bermakna aliran darah ginjal dan GFR yang terjadi pada peningkatan besar kadar glukosa darah pada penderita diabetes melitus yang tidak terkontrol. Karena glukosa, seperti beberapa asam amino, juga direabsorpsi bersama natrium di tubulus proksimal, peningkatan penghantaran glukosa ke tubulus menyebabkan peningkatan reabsorpsi natrium bersama glukosa.
Peningkatan reabsorpsi natrium ini selanjutnya menurunkan konsentrasi natrium klorida pada makula densa, mengaktifkan dilatasi arteriola aferen yang dimediasi umpan balik tubuloglomerular dan menyebabkan peningkatan aliran darah ginjal serta GFR.
Contoh-contoh ini menunjukkan bahwa aliran darah ginjal dan GFR itu sendiri bukanlah variabel utama yang dikendalikan oleh mekanisme umpan balik tubuloglomerular. Tujuan utama umpan balik ini adalah memastikan penghantaran natrium klorida yang konstan ke tubulus distal, tempat pemrosesan akhir urin berlangsung.
Dengan demikian, gangguan yang cenderung meningkatkan reabsorpsi natrium klorida pada bagian tubulus sebelum makula densa cenderung memicu peningkatan aliran darah ginjal dan GFR, yang membantu mengembalikan penghantaran natrium klorida ke tubulus distal mendekati normal sehingga laju ekskresi natrium dan air yang normal dapat dipertahankan (lihat Gambar 27-12).
Urutan kejadian yang berlawanan terjadi ketika reabsorpsi tubulus proksimal menurun. Sebagai contoh, ketika tubulus proksimal mengalami kerusakan (yang dapat terjadi akibat keracunan logam berat seperti merkuri atau pemberian obat dosis besar seperti tetrasiklin), kemampuan tubulus tersebut untuk mereabsorpsi natrium klorida menurun.
Akibatnya, sejumlah besar natrium klorida dihantarkan ke tubulus distal dan, tanpa kompensasi yang sesuai, akan dengan cepat menyebabkan deplesi volume yang berlebihan. Salah satu respons kompensasi yang penting tampaknya adalah vasokonstriksi ginjal yang dimediasi umpan balik tubuloglomerular sebagai respons terhadap peningkatan penghantaran natrium klorida ke makula densa dalam keadaan tersebut.
Contoh-contoh ini kembali menunjukkan pentingnya mekanisme umpan balik ini dalam memastikan bahwa tubulus distal menerima laju penghantaran natrium klorida, zat terlarut cairan tubulus lainnya, dan volume cairan tubulus yang sesuai sehingga jumlah yang tepat dari zat-zat tersebut dapat diekskresikan dalam urin.
Faktor-Faktor Lain yang Memengaruhi Aliran Darah Ginjal dan Laju Filtrasi Glomerulus
GFR dan aliran darah ginjal rendah saat lahir, mendekati tingkat normal dewasa setelah sekitar usia 2 tahun, dan tanpa adanya penyakit ginjal dipertahankan relatif konstan hingga dekade keempat kehidupan. Setelah itu, GFR menurun sekitar 5% hingga 10% per dekade, meskipun terdapat variasi yang cukup besar antarindividu.
Penurunan GFR ini bertepatan dengan defisiensi nitrit oksida, peningkatan stres oksidatif, dan berkurangnya jumlah nefron fungsional, yang mungkin sebagian berkaitan dengan peningkatan tekanan darah, gangguan metabolik, dan berbagai faktor lain yang menyebabkan cedera glomerulus kumulatif seiring bertambahnya usia.
Pria memiliki aliran darah ginjal dan GFR yang lebih tinggi dibandingkan wanita, bahkan setelah dikoreksi terhadap massa tubuh. Namun, pria juga mengalami penurunan GFR yang lebih cepat seiring penuaan dibandingkan wanita pramenopause.
Meskipun mekanisme yang bertanggung jawab terhadap perbedaan berdasarkan jenis kelamin ini belum sepenuhnya dipahami, efek protektif estrogen dan efek merugikan androgen terhadap ginjal telah diajukan sebagai sebagian penjelasannya.
Tabel 27-5 merangkum beberapa faktor tambahan yang memengaruhi pengaturan aliran darah ginjal dan GFR, dan perlu dipertimbangkan dalam penilaian fungsi ginjal.
Daftar Pustaka
Anders HJ, Huber TB, Isermann B, Schiffer M: CKD in diabetes: diabetic kidney disease versus nondiabetic kidney disease. Nat Rev Nephrol 14:361, 2018.
Baylis C: Sexual dimorphism: the aging kidney, involvement of nitric oxide deficiency, and angiotensin II overactivity. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 67:1365, 2012.
Beierwaltes WH, Harrison-Bernard LM, Sullivan JC, Mattson DL: Assessment of renal function; clearance, the renal microcirculation, renal blood flow, and metabolic balance. Compr Physiol 3:165, 2013.
Bidani AK, Polichnowski AJ, Loutzenhiser R, Griffin KA: Renal microvascular dysfunction, hypertension and CKD progression. Curr Opin Nephrol Hypertens 22:1, 2013.
Carlström M, Wilcox CS, Arendshorst WJ: Renal autoregulation in health and disease. Physiol Rev 95:405, 2015.
Cowley AW Jr, Abe M, Mori T, O’Connor PM, et al: Reactive oxygen species as important determinants of medullary flow, sodium excretion, and hypertension. Am J Physiol Renal Physiol 308:F179, 2013.
de Groat WC, Griffiths D, Yoshimura N: Neural control of the lower urinary tract. Compr Physiol 5:327, 2015.
DiBona GF: Physiology in perspective: the wisdom of the body. Neural control of the kidney. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 289:R633, 2005.
Gomez RA, Sequeira-Lopez MLS: Renin cells in homeostasis, regeneration and immune defence mechanisms. Nat Rev Nephrol 14:231, 2018.
Griffin KA: Hypertensive kidney injury and the progression of chronic kidney disease. Hypertension 70:687, 2017.
Guan Z, VanBeusecum JP, Inscho EW: Endothelin and the renal microcirculation. Semin Nephrol 35:145, 2015.
Hall JE, Brands MW: The renin-angiotensin-aldosterone system: renal mechanisms and circulatory homeostasis. In: Seldin DW, Giebisch G (eds): The Kidney—Physiology and Pathophysiology, 3rd ed. New York: Raven Press, 2000, pp. 1009-1046.
Hall JE, do Carmo JM, da Silva AA, Wang Z, Hall ME: Obesity, kidney dysfunction and hypertension: mechanistic links. Nat Rev Nephrol 15:367, 2019.
Hall JE, do Carmo JM, da Silva AA, Wang Z, Hall ME: Obesity-induced hypertension: interaction of neurohumoral and renal mechanisms. Circ Res 116:991, 2015.
Navar LG, Kobori H, Prieto MC, Gonzalez-Villalobos RA: Intratubular renin-angiotensin system in hypertension. Hypertension 57:355, 2011.
Schell C, Huber TB: The evolving complexity of the podocyte cytoskeleton. J Am Soc Nephrol 28:3166-, 2017.
Schnermann J, Briggs JP: Tubular control of renin synthesis and secretion. Pflugers Arch 465:39, 2013.
Speed JS, Pollock DM: Endothelin, kidney disease, and hypertension. Hypertension 61:1142, 2013.
Thomson SC, Blantz RC: Biophysics of glomerular filtration. Compr Physiol 2:1671.
Vivarelli M, Massella L, Ruggiero B, Emma F: Minimal change disease. Clin J Am Soc Nephrol 12:332, 2017.
Comments (0)